复旦肿瘤医院发现关键“钥匙” 揭示胰腺癌免疫抑制微环境形成新机制

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免疫治疗已被证实可以在多种实体肿瘤中获得明显疗效。然而，对于被称为“癌中之王”的胰腺癌而言，免疫治疗方案一直疗效不佳。近日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授、胰腺外科施思副教授团队发现富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用，填补了胰腺癌免疫抑制微环境研究领域的空白，为胰腺癌患者精准免疫治疗提供了理论依据。

记者获悉，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，约占所有胰腺癌的90%。因其恶性程度高，治疗效果差，胰腺导管腺癌一直是最具恶性程度的肿瘤之一。尽管近年来外科手术技术和综合治疗水平取得了迅猛进展，但对胰腺导管腺癌患者的预后改善效果并不明显。

探索肿瘤细胞在胰腺导管腺癌免疫微环境塑造中的作用机制，寻找改善肿瘤微环境的方案，并筛选能从免疫治疗当中获益的人群，对胰腺导管腺癌患者的精准治疗非常关键。虞先濬表示，根据既往研究表明，胰腺导管腺癌的肿瘤细胞有高度异质性，具有导致免疫逃避的固有特性，其通过遗传改变及下游途径与其它细胞发生交互，在免疫抑制性微环境的塑造中发挥着巨大的作用，很有可能是导致免疫治疗效果不佳的“元凶”。

为此，虞先濬教授、施思副教授团队通过组织质谱成像系统、RNA测序、细胞质谱流式分析和多重免疫组化荧光染色的方法，展开对胰腺导管腺癌免疫抑制微环境的研究。前期研究发现，相比于正常胰腺组织，富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在肿瘤组织中的表达显著增加，并且与免疫细胞在胰腺癌中的浸润密切相关。

虞先濬表示，研究针对胰腺癌患者大多抗PD-L1治疗效果不佳的困境，通过一系列研究，首次发现富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用。联合CXCR1/2抑制剂治疗可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治疗效果，为临床上PD-L1抗体和CXCR1/2抑制剂联用提供了理论依据，让胰腺癌患者从免疫治疗中获益成为可能。成果揭示了胰腺癌免疫抑制微环境形成新机制。

该研究成果已在线发表于国际权威学术期刊《胃肠病》（GUT），影响因子为24.5。本研究得到了国家自然科学基金委区域创新发展联合基金项目、上海市科委科技创新行动计划等基金项目的支持。（光明日报全媒体记者 颜维琦 通讯员 魏娜）